近日，我院/生物医学创新研究院赵冰团队在Nature Chemical Biology 期刊上发表题为Nuclear ubiquitination permits Hippo-YAP signalfor liver development and tumorigenesis的研究论文。通过生化分析、小鼠体内功能实验和类器官体外孪生，揭示核内泛素化调控Hippo-YAP信号参与肝脏发育、细胞重编程以及肿瘤发生的新机制。

器官发育和再生过程是在精确且平衡的调控下进行的，而平衡的打破往往导致疾病和肿瘤。进化上高度保守的Hippo-YAP信号通路负责调控器官大小、组织稳态和肿瘤发生。经典Hippo信号通过激酶级联反应磷酸化效应分子YAP/TAZ，促使YAP滞留于胞质并被β-TrCP介导的泛素-蛋白酶体系统降解。当Hippo信号失活时，未磷酸化的YAP/TAZ转入细胞核，与TEADs结合激活下游靶基因。

相较于研究较为集中的胞质调控，YAP核内调控机制却知之甚少。近年研究发现VGLL4作为转录抑制因子在核内与YAP竞争结合TEADs [1,2]，并证实VGLL4-YAP拮抗效应是调控不同器官YAP生理功能的主导上位机制[3]。然而在发育和再生过程中，如何平衡VGLL4-YAP的拮抗作用，以及核内泛素化如何重塑Hippo-YAP信号通路仍有待阐明。

本文发现阻断全局化泛素化修饰特异性抑制Hippo-YAP信号通路，进一步筛选发现多数核内泛素E3连接酶调控Hippo-YAP信号通路，提示核内泛素化修饰可能在Hippo信号调控中扮演重要作用。作者进一步证实HECT家族ubiquitin protein ligase E3 component n-recognin 5 直接泛素化YAP信号通路核内负调控因子VGLL4，并鉴定了第61位赖氨酸（K61）为其泛素化位点。小鼠体内功能实验证实核内泛素化通过VGLL4-YAP信号轴调控肝脏胆管树发育和肝实质细胞重编程，敲除VGLL4可以挽救肝脏胆管发育缺陷表型。通过干预核内泛素化修饰可显著抑制多癌种患者来源肿瘤类器官的生长，提示靶向核内泛素化修饰可作为YAP/TAZ依赖性恶性肿瘤的潜在治疗策略。

该研究由南昌大学赵冰课题组和复旦大学焦石课题组联合完成，南昌大学为本文第一通讯单位

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41589-025-01901-8

参考文献：

Zhang, W. et al. VGLL4 functions as a new tumor suppressor in lung cancer by negatively regulating the YAP-TEAD transcriptional complex. Cell Res24, 331-343 (2014).




Koontz, L.M. et al. The Hippo effector Yorkie controls normal tissue growth by antagonizing scalloped-mediated default repression. Dev Cell25, 388-401 (2013)




Cai, J. et al. YAP-VGLL4 antagonism defines the major physiological function of the Hippo signaling effector YAP. Genes & development36, 1119-1128 (2022)