慢性疼痛包括偏头痛、糖尿病神经病变、坐骨神经痛、化疗后神经痛等，长期困扰全球数亿患者。现有镇痛药如阿司匹林、布洛芬、普瑞巴林、对乙酰氨基酚及阿片类药物，对慢性疼痛疗效有限，且常伴随胃肠道损伤、肝肾毒性、镇静嗜睡及成瘾风险等副作用，开发安全高效的非阿片类新型镇痛药成为临床迫切需求。

近日，南昌大学基础医学院/南昌大学第二附属医院/南昌大学生命科学学院团队联合深圳晶蛋生物、赣南医科大学、南方医科大学珠江医院在 Neuron 在线发表题为 Cryo-EM Structure Enabling Virtual Screening for the Discovery of Highly Potent TRPM3 Antagonists with Analgesic Efficacy 的研究论文。研究团队首先解析了人源TRPM3的高分辨率冷冻电镜结构，在其电压传感器样结构域中发现了一个适于药物结合的小分子口袋，并结合大规模虚拟筛选与结构优化，获得抑制活性达皮摩尔级别的TRPM3拮抗剂。该分子在多种神经病理性疼痛和偏头痛动物模型中表现出剂量依赖的显著镇痛效果，且不影响运动功能，显示出良好的疗效和安全性。

TRPM3属于瞬时受体电位（TRP）离子通道家族，主要表达于感觉神经元，参与热伤害性刺激感知，并在神经病理性疼痛和炎性疼痛中发挥关键作用。抑制TRPM3可产生显著镇痛效应。同时，该通道位于阿片信号通路下游，其拮抗剂不引起体温升高，具备成为非阿片类镇痛药理想靶点的多重优势。然而，长期缺乏高分辨率结构信息严重限制了其药物研发进程。

本研究利用冷冻电镜解析TRPM3结构，发现其电压传感器样结构域中存在一个狭窄的小分子结合口袋。基于该结构信息，研究人员从海量化合物中筛选并优化得到超高活性拮抗剂。该分子对TRPM3具有高度选择性，对其他TRP通道无明显影响，并表现出良好的药代动力学特性。

在多种慢性疼痛动物模型中，该化合物展现出显著疗效：在神经病理性疼痛模型中，其镇痛效果优于普瑞巴林；在糖尿病神经病变模型中，起效迅速且作用持久；在硝酸甘油诱导的急性偏头痛模型中，其疗效与CGRP拮抗剂瑞美吉泮相当；在炎性疼痛模型中，优于布洛芬。安全性评估显示，该分子不影响运动协调与自发活动，对hERG通道无明显抑制，提示较低心血管风险。

本研究建立了“结构解析—虚拟筛选—功能验证”的一体化药物发现新路径，为非阿片类高选择性镇痛药的开发提供了重要策略，也为其他离子通道靶向药物研发提供了可借鉴的范式。

南昌大学杨婷婷博士、车通博士、郭宏敏博士、成心宇博士和南方医科大学珠江医院王名扬硕士为该论文的共同第一作者；南昌大学张进教授、段晶晶教授和李桂林教授、赣南医科大学李健教授和南方医科大学珠江医院李凤仙教授为该论文的通讯作者。

论文链接：https://www.cell.com/neuron/abstract/S0896-6273(25)01002-5?_returnURL=https%3A%2F%2FlinkinghVub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0896627325010025%3Fshowall%3Dtrue