近日，我院余华教授与浙江大学张进教授团队合作，在国际期刊Nature Immunology发表了题为“一种具有抗肿瘤效果的第二代M1极化嵌合抗原受体巨噬细胞”（A second-generation M1-polarized CAR macrophage with antitumor efficacy）的研究工作。该研究设计了巨噬细胞专属的CAR（嵌合抗原受体）和迭代升级的第二代CAR，并借助iPSC分化巨噬细胞平台得到了功能增强型第二代CAR-巨噬细胞（CAR-iMAC）；揭示了第二代CAR-iMAC抗原依赖性极化和激活以及通过“胞葬”作用杀伤肿瘤的机制。该研究中iPSC分化CAR-iMAC的策略不仅为后续的临床治疗提供了数量充足、来源可靠的治疗用细胞，第二代CAR-iMAC所呈现的的抗实体肿瘤理想功效也展现了CAR-巨噬细胞走向临床应用的广阔前景。

实体肿瘤的有效治疗一直是困扰医学界的重大难题之一。传统的手术切除、放疗和化疗治疗方式由于复发、耐药或毒副作用等在肿瘤治疗方面显越来越力不从心。以CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）治疗为代表的免疫细胞疗法虽然对血液肿瘤的治疗效果显著，但对实体肿瘤的治疗效果却不尽如人意。巨噬细胞因其对异常细胞和病原微生物等抗原的免疫清除功能以及在抗原呈递和免疫调节方面的功能，在体液免疫和细胞免疫过程中发挥着重要作用，因此巨噬细胞针对实体肿瘤的治疗研究具有重要潜在应用价值。然而，目前巨噬细胞应用于实体肿瘤的治疗依然面临着诸多难题。

基于此，余华教授与浙江大学张进团队密切合作，先后参与开发了两代CAR-iMAC。其中，第一代CAR-iMAC的研究工作于2020年发表在Journal of Hematology and Oncology期刊（IF 28.5），目前已有超过140次引用。

第二代CAR-iMAC的研究工作已于近日发表在Nature Immunology上。这项研发工作充分利用张进团队具有的独立知识产权的iPSC分化免疫细胞平台，并借助基因工程化手段开发了具有靶向极化和激活功能的第二代CAR-iMAC。结果显示第二代CAR-iMAC展现出了更强的抗原呈递和抵御肿瘤免疫抑制性微环境“裹挟”的能力，继而在抗肿瘤过程中维持了更高水平、更长时间的M1极化。接受第二代CAR-iMAC治疗的肝细胞癌小鼠肿瘤几乎完全消除，恶性程度极强的胶质母细胞瘤（GBM）小鼠在治疗后生存期也大大延长。同时该项工作揭示了第二代CAR-iMAC对抗实体肿瘤的作用机制（mechanism of action or MOA)，即通过诱导肿瘤细胞凋亡，而后清除凋亡小体的“胞葬(efferocytosis)”途径。

余华教授在这两代CAR-巨噬细胞的开发中，承担了整个研发工作的组学数据挖掘工作，解析了CAR-巨噬细胞的分化轨迹及组学特征，证明了基因工程化改造的第二代CAR-iMAC的合理性和可行性，为CAR-巨噬细胞的进一步改造升级提供了参考。

附：作者简介

余华，生物信息学博士，基础医学院特聘教授，博士生导师，省级人才。余华教授长期致力于通过干湿相结合的研究策略对非编码RNA功能及作用机制进行系统性研究及应用转化，发现驱动胚胎干细胞命运决定及癌症发生发展的关键非编码RNA分子，筛选靶向关键非编码RNA的药物分子。近年来主持省部级以上科研项目5项；在Nature Communications、Nature Immunology、Nature Metabolism、Protein & Cell、Genome Biology、Bioinformatics等国际知名杂志上共发表SCI源刊论文20余篇、开发生物信息学软件7款，代表性研究成果受邀在国际干细胞协会年会（ISSCR）上做口头学术报告，其中2篇论文被选为杂志封面论文，一篇论文被Science News等多家知名媒体专题报道。