细胞命运决定是细胞生物学与胚胎发育研究领域的核心科学问题之一。近年来，越来越多的研究表明，多能干细胞在分化过程中不仅伴随基因表达程序的系统性重塑，还发生显著的代谢状态转变。然而，代谢重编程如何在分子层面参与细胞命运调控，以及其与经典信号通路和表观遗传机制之间的耦联关系，仍有待深入阐明。特别是在内胚层分化过程中，尽管已有证据提示存在细胞代谢由糖酵解向线粒体氧化磷酸化代谢转变，但其上游调控机制及下游功能效应仍不明确。

针对上述问题，我院蒋卫教授团队近期在Nature Communications发表题为“TGFβ-activated PDHB promotes mitochondrial pyruvate metabolism and contributes to human endoderm differentiation via ATP-dependent BRG1”的研究论文。该研究以人多能干细胞分化体系为模型，解析了葡萄糖代谢重编程在内胚层分化过程中的调控机制，揭示了TGFβ信号通过调控丙酮酸线粒体代谢，进而影响ATP生成与染色质重塑，从而驱动细胞命运转换的分子机制。

研究发现，葡萄糖代谢在内胚层分化过程中具有关键作用。提高葡萄糖浓度可显著促进内胚层标志物表达，而抑制葡萄糖代谢则明显阻碍分化进程。进一步分析表明，丙酮酸作为糖代谢的重要中间产物，其进入线粒体并参与三羧酸循环是促进分化的关键步骤。促进丙酮酸氧化代谢可增强分化效率，而阻断其线粒体转运则导致细胞维持在以乳酸生成为特征的糖酵解状态，从而抑制分化。转录组结果显示，在分化过程中乳酸生成相关基因整体下调，而三羧酸循环及氧化磷酸化相关基因显著上调，表明细胞代谢模式转向线粒体氧化代谢。

在机制层面，研究进一步揭示TGFβ信号在该代谢重编程中的关键作用。结果显示，TGFβ下游转录因子SMAD2/3可直接结合PDHB基因启动子区域并促进其表达。PDHB作为丙酮酸脱氢酶复合体的重要组成部分，是连接糖酵解（乳酸生成）与TCA循环的关键节点。功能研究表明，PDHB表达上调可增强线粒体代谢活性并促进内胚层分化，而其缺失则导致丙酮酸无法有效进入线粒体，从而抑制分化进程，提示TGFβ-PDHB轴在代谢调控和细胞分化中的核心作用。

进一步研究发现，该代谢变化可以通过ATP水平影响染色质状态从而调控基因表达。多种代谢中间产物中，仅ATP能够有效挽救PDHB缺失以及抑制葡萄糖代谢所导致的分化缺陷。机制分析表明，ATP通过调控ATP依赖的染色质重塑复合体发挥作用，其中BRG1作为BAF复合体的核心ATP酶，其活性对于维持染色质开放状态至关重要。抑制BRG1功能或其ATP酶活性均显著阻断分化过程。染色质可及性分析显示，在ATP水平下降或PDHB缺失条件下，内胚层关键基因调控区域的染色质开放程度明显降低，导致相关基因表达程序受阻。

此外，结合人类早期胚胎单细胞转录组数据分析发现，从内细胞团到上胚层再到原条阶段，糖酵解相关基因逐步下调，而TCA循环及氧化磷酸化相关基因持续上调，同时BAF复合体相关因子的表达同步增强，提示该研究所揭示的代谢-染色质调控机制在体内胚胎发育过程中同样具有重要意义。

综上所述，该研究揭示了TGFβ通过转录激活PDHB，促进丙酮酸进入线粒体并增强TCA循环及ATP生成，进而通过ATP依赖的染色质重塑因子BRG1调控染色质可及性，最终驱动人多能干细胞向内胚层分化的分子机制。该工作在代谢调控与表观遗传调控之间建立了联系，为理解人类早期发育过程中细胞命运决定机制、同时也为干细胞分化调控及再生医学研究提供了新的视角。

蒋卫课题组长期致力于干细胞命运决定的分子调控机制及其转化应用研究，近年来取得的系列研究进展包括：阐明表观遗传及RNA调控在人多能性调控以及胚层分化中的作用及机制（Cell Rep 2025；NatCommun 2022；NucleicAcidsRes 2025/2022；GenomeBiol 2023；Nat Chem Biol 2025；StemCellRep2025/2020；Development 2023；Cell Regen 2025），解析细胞内糖脂代谢以及细胞外生物力学调控细胞分化的机制（Dev Cell 2023；NatCommun 2026；RedoxBiol2022；Stem Cell Rep 2024/2021），探讨胰岛分化调控以及遗传变异对于糖尿病易感性的作用机制（NatCommun 2024；Theranostics 2022；Genes Dis 2026）；获批8项国家发明专利；参与撰写中文教材/专著3部，英文专著1部。欢迎感兴趣的同学加入课题组。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69510-0