近日，我院病理生理学教研室熊丽霞教授团队在生物医学1区Top期刊《Theranostics》（IF="11.6）上先后发表题为“Tumor-derived Cav-1 promotes pre-metastatic niche formation and lung metastasis in breast cancer”的研究论文和题为“Pre-metastatic niche: from revealing the molecular and cellular mechanisms to the clinical applications in breast cancer metastasis”的综述文章，揭示肿瘤来源外泌体窖蛋白-1在乳腺癌肺预转移微环境形成中的重要分子机制，探索乳腺癌肺转移的创新诊疗靶点。熊丽霞教授为论文通讯作者，基础医学院博士研究生王怡和玛丽女王学院本科生李雨秋为第一作者。

乳腺癌（BC）是女性最常见的恶性肿瘤，乳腺癌死亡病例中有90%死亡原因是发生了转移，乳腺癌肺转移是最常见的转移类型之一。目前研究发现，肿瘤的远处器官转移受肿瘤细胞和转移脏器微环境间相互作用的驱动，外泌体作为携带生物信号的微小囊泡，近年来在许多肿瘤中发现具有传递生物信息和“驯化”远隔器官形成“预转移微环境（PMN）”的作用，促进肿瘤转移。外泌体通过转运其包裹的“货物”介导细胞间、细胞与基质间通讯。Cav-1是细胞质膜微囊的功能蛋白，与细胞内外物质的转运、细胞的内吞以及细胞信号通路调节等功能相关。

在此项研究中，研究人员通过分析原发肿瘤微环境与继发肿瘤微环境之间的细胞通讯，以PMN的形成为重点，阐述Cav-1在BC肺转移中的具体作用和机制。为了证实外泌体是否可以作为Cav-1的运输载体，首先发现表达不同Cav-1的BC细胞来源的外泌体中Cav-1的含量不同，共聚焦显微镜定位显示，BC来源的Cav-1可以从外泌体传输到肺上皮细胞。再比较含Cav-1外泌体对侵袭性和非侵袭性乳腺癌细胞的生物学效应。此外，体内实验通过注射含Cav-1外泌体驯化原位乳腺肿瘤小鼠，观察乳腺癌来源外泌体在体内的作用，进一步证实含Cav-1外泌体在肺PMN形成中的作用。体外实验采用多种方法观察含Cav-1外泌体对肺上皮细胞PMN相关基因CCL2、s100a8的表达，肺成纤维细胞细胞外基质蛋白emilin1、nidogen、TnC和FN的表达，肺巨噬细胞M2型极化过程，揭示了PMN形成的调控机制。

该研究发现外泌体Cav-1在原发乳腺癌和转移性器官微环境之间具有关键功能。乳腺癌源性外泌体中的Cav-1可作为信号分子介导细胞间通讯，调节肺上皮细胞中PMN标记基因和炎症趋化因子的表达，促进肺成纤维细胞中tenascin-C (TnC)分泌引起细胞外基质沉积，抑制肺巨噬细胞中PTEN/CCL2/VEGF-A信号通路促进其M2型极化和血管生成，从而调控肺预转移微环境的形成。该研究系统性探究了乳腺癌细胞外泌体源性Cav-1诱导肺PMN形成的分子机制，以预转移微环境塑造为核心，通过解析肿瘤原发与继发微环境之间细胞通讯，为研究乳腺癌肺转移的机制提供新的方向。

熊丽霞：南昌大学基础医学院病理生理学教研室教授，博士生导师。长期从事肿瘤病理生理学机制和细胞因子基础与临床研究。近年来主持国家自然科学基金4项、江西省自然科学基金重点项目1项、江西省自然科学基金面上项目2项，省厅级课题多项。以第一作者或通讯作者在肿瘤学、分子细胞生物学等领域较有影响力的SCI杂志上发表论文30多篇。