近期，我院严晓华课题组在肝癌发展的分子调控机制研究中取得新进展，相关研究论文发表在Journal of Molecular Cell Biology（IF="8.195，生物学1区）和Cellular and Molecular Life Sciences（IF="9.235，生物学1区）期刊上。

（1）TEAD4以不依赖于YAP/TAZ的方式抑制TGF-β信号和肝癌发展

Hippo信号与TGF-β信号是进化上两条非常保守的信号通路，它们之间具有密切的信号间对话（signaling crosstalk）。在Hippo信号关闭时，其下游的转录辅激活因子YAP/TAZ和转录因子TEAD1-4形成蛋白复合物，共同调控基因表达并发挥多种生物学功能。YAP/TAZ能通过结合Smad蛋白而促进TGF-β信号，或与TEAD、TGF-β激活的Smad蛋白形成YAP/TAZ-TEAD-Smad2/3蛋白复合物，共同调控胚胎干细胞命运决定或肿瘤发展。但是，TEAD蛋白是否能以不依赖于YAP/TAZ的方式影响TGF-β信号或发挥生物学功能仍然缺乏深入理解。

本项研究发现，TEAD4能与Smad2/3在细胞核内形成复合物，减弱组蛋白乙酰转移酶p300与Smad2/3的相互作用，以及p300与TGF-β靶基因启动子的结合，从而抑制TGF-β信号、TGF-β诱导的靶基因表达，包括一些促癌基因的表达，如TGF-β1、JunB、SOX4和IL-11等；功能上，TEAD4减弱TGF-β诱导的肝癌细胞体外增殖、迁移与侵袭能力，以及肝癌细胞在裸鼠体内的异种移植瘤（xenograft）生长。有趣的是，无论是比较野生型TEAD4及其不结合YAP/TAZ的突变体蛋白（TEAD4-K297A），还是敲低内源的YAP/TAZ，都显示TEAD4能以不依赖于YAP/TAZ的方式抑制TGF-β信号和肝癌发展。相关成果近期发表在Journal of Molecular Cell Biology期刊上（2023 Feb 20;mjad010）。

（2）USP27增强组蛋白甲基转移酶SETD3蛋白稳定性并促进肝癌进展

蛋白质翻译后修饰参与调控多种生物学过程和人类疾病。组蛋白甲基转移酶SETD3具有重要的生物学功能，其表达或活性异常与多种人类疾病有关，包括肿瘤发展。本项研究发现，去泛素酶USP27通过与SETD3相互作用，抑制其泛素化修饰水平和蛋白酶体降解，从而增强SETD3蛋白稳定性。与正常肝组织相比，肝癌组织呈现出高表达水平的USP27和SETD3，而且二者在肝癌组织中的表达呈正相关，并与肿瘤患者的生存期呈负相关。敲低USP27不仅导致SETD3蛋白水平降低，而且抑制肝癌细胞的恶性增殖能力和成瘤能力。因此，靶向USP27-SETD3轴可能成为一种新的肿瘤干预策略。相关成果发表在Cellular and Molecular Life Sciences杂志上（2022 Jan 12;79(1):70）。

合作或协助参与上述研究的还包括林正红教授、罗志军教授、李志华博士、张春波教授和涂硕副教授等。

严晓华：南昌大学基础医学院教授，南昌大学生物医学研究院独立PI，博士生导师。2010年获清华大学细胞生物学博士学位，2015年聘为清华大学副研究员，2016年9月聘为南昌大学“学科方向带头人”高层次引进人才；入选江西省首届“双千计划”创新领军人才，获江西省杰出青年基金项目资助。长期从事细胞信号转导和肿瘤发展相关研究，在J Biol Chem、Cell Mol Life Sci、J Mol Cell Biol、Cell Res、Sci China Life Sci和iScience等期刊发表SCI论文30余篇。担任中国细胞生物学学会理事、江西省细胞生物学学会副理事长、江西省生物化学与分子生物学会秘书长、Acta BiochimBiophys Sin期刊编委、J Mol Cell Biol期刊青年编委等。