在脂肪消化过程中，肝脏合成的胆汁酸储存于胆囊，进食后排入肠道乳化脂肪。约95%的胆汁酸可经肠肝循环重复利用。除消化功能外，胆汁酸还可作为信号分子通过“脑-肠轴”影响大脑。它既能穿过血脑屏障直接作用于中枢神经相关受体（如FXR、TGR5），调节神经炎症与可塑性；也能在肠道激活受体，促使肠道释放信号，间接调控情绪与压力反应。因此，胆汁酸稳态对消化健康和情绪稳定均至关重要，其紊乱与胆汁淤积、消化不良及情绪障碍等疾病密切相关。

胆汁酸肠肝循环的关键转运蛋白OSTα/β，负责将胆汁酸从肠细胞转运回肝脏，从而调控体内胆汁酸稳态。该蛋白属于SLC51家族，功能异常可导致腹泻、消化不良及肝损伤等问题。然而，OSTα/β的组装机制与底物转运方式尚不清楚，主要因其精细结构与构象变化缺乏直观的结构生物学证据。

近日，我院/生物医学创新研究院/南昌大学第一附属医院博士后王柯以第一作者、合作导师张文华研究员为共同作者身份在国际顶刊Nature发表“Structure and mechanism of the human bile acid transporter OSTα-OSTβ”的研究论文，结合低温冷冻电镜、功能实验和分子动力学模拟等技术，首次揭示了OSTα/β新颖的组装方式及转运机制。

该研究揭示了OSTα/β由两个OSTα和两个OSTβ亚基组装成一个独特的“2+2”异源四聚体结构（图1a），且任何亚基对蛋白发挥功能来说都是必须的。OSTα/β的稳定性得益于多重保护：α-α和α-β各个亚基之间形成紧密的相互作用、“安全扣”（二硫键）加固，以及“脂质锚”（棕榈酰化修饰）。重要的是，研究结果发现不添加胆固醇导致蛋白性质变差，同时结构中也发现了多个胆固醇结合位点，表明胆固醇对于维持OSTα/β的稳定性至关重要。

那么，胆汁酸是如何被转运的呢？研究结果精准定位了胆汁酸的结合位点，即由OSTα亚基和棕榈酰链共同构成的特殊口袋。这个口袋内正电氨基酸残基会与胆汁酸带负电的头部相互吸引，帮助胆汁酸转运。另外，研究结果还发现了一条连接到这个口袋的正电通道，其中正电残基K191发挥了关键作用。分子动力学模拟结果显示胆汁酸被运输的过程中会经历一个180度的翻转：胆汁酸头部从朝向细胞内侧翻转到细胞外侧。令人惊讶的是，在整个过程中，OSTα/β主体结构保持相对稳定，没有发生大幅度的形状变化。基于这些结果，作者提出了不同于其他胆汁酸转运蛋白的OSTα/β新型底物转运“滑梯”模型：该蛋白的底物转运过程不需要发生较大的构象变化，而是通过一个半嵌入膜内的特殊通道，帮助胆汁酸从胞内到胞外、或从胞外到胞内的双向转运，这一过程依赖于胆汁酸跨细胞膜的浓度梯度（图1b,c）。

图 1. OSTα/β蛋白结构及转运机制模型

该研究解决了长期以来关于OSTα/β组装方式和转运机制的根本问题，为理解胆汁酸的跨膜运输提供了全新的结构框架，也为针对OSTα/β的靶向药物开发奠定了重要的理论基础。

我院/生物医学创新研究院和南昌大学第一附属医院博士后王柯为论文共同第一作者（排第一），张文华研究员为论文共同作者，南昌大学为论文共同完成单位。中国科学院物理研究所姜道华研究员、北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授、范俊萍教授和东北农业大学姜巨全教授为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09934-8