焦虑障碍是全球发病率最高的精神疾病，给患者家庭和社会带来沉重的经济卫生负担(1, 2)。尽管现有治疗手段（如药物和心理干预）能部分缓解症状，但仍面临疗效不稳定、复发率高等临床挑战(3, 4)。究其原因，在于对焦虑障碍发病机制的认识不足，严重制约了新型治疗策略的研发。因此，深入揭示焦虑障碍发生发展的分子病理机制，不仅对阐明其生物学基础具有重要理论价值，更能为临床诊疗实践提供新的干预靶点。

近日，我院/生物医学创新研究院潘秉兴/张文华课题组在《Science Advances》期刊上发表了题为《Enhanced Rap1 small GTPase activity in the ventral hippocampus drives stress-induced anxiety》的研究论文。该研究通过构建慢性应激小鼠模型，综合运用行为学分析，免疫组织化学，在体光纤钙成像及膜片钳电生理等技术，揭示了腹侧海马区锥体神经元中小G蛋白Rap1的异常激活是介导慢性应激诱发焦虑样行为的重要分子机制。

小G蛋白Rap1作为Ras超家族重要成员，通过GTP/GDP结合状态转换发挥“分子开关”功能。既往研究表明Rap1及其介导的下游相关信号通路在中枢神经系统参与调节神经发育、突触可塑性以及神经元兴奋性，进而影响学习记忆及情感表达。然而Rap1在焦虑障碍中的作用尚不清楚。本研究发现慢性应激选择性上调海马区Rap1活性（Rap1-GTP水平升高），而不影响其总蛋白表达。进一步筛选发现腹侧海马锥体神经元中Rap1活性上调对于慢性应激致焦虑至关重要。机制上，Rap1激活通过促进电压门控钾通道Kv4.2 Thr607位点磷酸化，降低A型钾电流，导致锥体神经元过度兴奋。通过特异性抑制腹侧海马锥体神经元Rap1活动或阻断Kv4.2 Thr607位点磷酸化，均能有效逆转慢性应激引起的锥体神经元过度兴奋及其促焦虑效应，提示靶向Rap1/Kv4.2信号可能作为焦虑障碍治疗的潜在干预靶点。

我院潘秉兴研究员和张文华研究员为本文的共同通讯作者，生物医学创新研究院潘瀚卿博士（现为南昌大学第二附属医院助理研究员）、刘伟柱博士（现为南昌大学第一附属医院副研究员）和我院博士研究生杨翠珠为论文的共同第一作者，南昌大学为本文唯一通讯单位。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt3163

参考文献：

1. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Psychiatry9, 137–150 (2022).

2. D. Arias, S. Saxena, S. Verguet, Quantifying the global burden of mental disorders and their economic value. eClinicalMedicine54, 101675 (2022).

3. B. W. Penninx, D. S. Pine, E. A. Holmes, A. Reif, Anxiety disorders. The Lancet397, 914–927 (2021).

4. A. Garakani, J. W. Murrough, R. C. Freire, R. P. Thom, K. Larkin, F. D. Buono, D. V. Iosifescu, Pharmacotherapy of Anxiety Disorders: Current and Emerging Treatment Options. Frontiers in Psychiatry11 (2020).